|
Pomimo długoletnich badań nie są znane definitywne i ściśle określone przyczyny SLA. Przypuszcza się, że zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe (tryb życia, dieta, nałogi) mają wpływ na rozpoczęcie się procesu chorobowego. W większości przypadków SLA nic nie wskazuje na to żeby była to choroba o podłożu genetycznym, brak jest przypadków zachorowań wśród bliskiej rodziny, co mogłoby wskazywać na możliwość dziedziczenia. Ten rodzaj stwardnienia bocznego zanikowego nazywamy sporadycznym SLA jednakże u 5 do 10% chorych istnieje historia rodzinna choroby, której posiadanie wskazuje na występowanie genetycznego czynnika powodującego SLA - taki rodzaj nazywamy rodzinnym SLA.
A co dokładnie kryje się za rodzinnym i sporadycznym SLA?
Ludzie, którzy chcą poprawić swoją wiedzę na temat SLA a są laikami w kwestiach medycznych często są zszokowani mnogością i zawiłością hipotez dotyczących przyczyn SLA. Zamieszanie to wynika z naszej niewielkiej wiedzy o tej chorobie oraz samego jej charakteru, ponieważ SLA jest chorobą - heterogenną. Co to oznacza? To znaczy, że jej różnorodność w przebiegu i postaciach wynika z tego, że ma ona wiele przyczyn jak i to, że w każdym pojedynczym przypadku różna jest ich rola. Dodatkowo przyczyny jak i prawdopodobne mechanizmy patologiczne przeplatają się wzajemnie, dlatego często trudno stwierdzić, które z nich były pierwsze a które stały się ich następstwem. Naukowcy sugerują również jakby tego było mało, że rola poszczególnych przyczyn i mechanizmów chorobowych zmienia się w czasie jej trwania, tzn., że na początku inna może być przyczyna niszczenia komórek nerwowych niż w późniejszych etapach SLA.
Mając w pamięci powyższe uwagi spróbujmy pokrótce omówić prawdopodobne przyczyny SLA, do których zaliczamy: mechanizmy genetyczne, infekcje wirusowe, czynniki środowiskowe (metale ciężkie, toksyczne związki chemiczne), zmiany starcze. W dalszej części poświęcimy uwagę podejrzewanym mechanizmom patologicznym tzn. postaramy się odpowiedzieć nie tylko na pytanie, co może być przyczyną, ale jak na poziomie komórkowo-tkankowym przebiega SLA.
Mechanizmy genetyczne
Chyba każdy z nas słyszał o dziedziczeniu: dziedziczyć można kolor włosów, oczu, rysy twarzy, wzrost a także niestety choroby. W skrócie przekazywanie cech dzieciom przez ich rodziców, którzy otrzymali swoje cechy od dziadków a ci od pradziadków itd., nazywamy dziedziczeniem. Pewnie zauważyliście Państwo, że przekazywanie cech dzieciom nie jest proste i jednoznaczne, tzn., że jeśli rodzice byli blondynami nie oznacza to, że ich dziecko także musi być blondynem, to samo dotyczy również innych dziedzicznych cech przykładowo chorób genetycznych - jaki jest zatem mechanizm dziedziczenia?
© Eraxion | Dreamstime.com
Nie zagłębiając się w szczegóły możemy stwierdzić, że przekazywanie cech ma charakter losowy, co oczywiście nie oznacza, że jest ono nieuporządkowane, ale jedynie to, że przekazanie dzieciom jakiejś cechy przez rodziców zależy od przypadku np. tak jak rzut monetą. Z tego wynika, że posiadanie jakiejś cechy, np. blond włosów przez rodziców nie oznacza, że będzie ona przekazana ich dzieciom, ale jedynie, że może być odziedziczona; zdarza się czasem, że przekazane przez rodziców cechy ich dzieciom nie ujawnią się w pierwszym pokoleniu, ale w drugim, (czyli u wnucząt) albo jeszcze w kolejnych. Jeśli już pokrótce wiemy, czym jest dziedziczenie możemy się zająć wyjaśnieniem słynnego terminu - genu. Gen jest niczym innym jak dokładnym zapisem danej cechy przykładowo gen koloru oczu zawiera informacje o mechanizmie wytwarzania barwnika tęczówki. Każdy gen z kolei ma swoje, co najmniej dwa rodzaje, które w naszym przykładzie będą oznaczały, że jeden rodzaj genu odpowiada za oczy niebieskie a drugi za piwne. Tak jak tekst będąc zapisem mowy składa się ze zdań, słów i liter tak samo gen będąc zapisem cech musi mieć odpowiednik zdań, słów i liter będąc formą zapisu danej cechy. Właśnie taką formą zapisu jest cząsteczka DNA, która zawiera w sobie informacje o dziedziczonej cesze. Rodzice przekazują swoje cechy dzieciom zapisane w formie cząsteczek DNA; jednakże czasem zdarza się, że w trakcie przekazywania cząsteczek DNA z informacjami o cechach (wytwarzanie komórek jajowych i plemników) dochodzi do uszkodzenia DNA nazywanego mutacją.
W ok. 5 do 10% wszystkich przypadków SLA choroba występuje rodzinnie i jest uwarunkowana genetycznie . Jak się sądzi, w ok. 25% przypadków u jej podstaw leżą mutacje genu SOD-1. Co to jest gen SOD1? Większość genów zawiera informacje nie tylko o tak zauważalnych dla przeciętnego człowieka cechach jak kolor oczu czy włosów, ale o cechach mniej efektownych, co nie oznacza mniej istotnych jak np. budowa jakiegoś enzymu. Gen SOD1 zawiera właśnie informacje na temat pewnego enzymu, który pełni bardzo ważną funkcję w układzie nerwowym oczyszczając tkankę nerwową ze szkodliwych substancji; enzym ten nazywa się fachowo cytozolową Cu/Zn zależną nadtlenkową dysmutazą SOD-1. Niestety, gdy dochodzi do mutacji tego genu enzym nie tylko przestaje spełniać swoją funkcję, ale wręcz staje się sam toksyczny dla komórek nerwowych doprowadzając do ich śmierci. Mutacji tego genu jest bardzo wiele, ponieważ cząsteczka DNA tego genu może być na wiele różnych sposobów zmieniona i zniekształcona; jak dotąd opisano ponad 100 mutacji genu SOD1. Rodzaj mutacji może mieć wpływ na wiek zachorowania, na przebieg choroby, na to, jakie objawy są dominujące, wreszcie na to, jaki jest spodziewany okres przeżycia. Przykładowo rodzaj mutacji genu SOD1 oznaczony jako D90A powoduje, że choroba rozwija się powoli dając objawy niedowładu dolnej części ciała i średni czas przeżycia powyżej 10 lat. Zdarzają się przypadki rodzinnego SLA nawet z około 18-letnim przebiegiem choroby! Niestety są też takie rodzaje mutacji gdzie średni czas przeżycia wynosi jedynie około roku.
Naukowcy wykryli u chorych na SLA mutację w obrębie innych genów niż SOD1, które mogą prowadzić do pojawienia się SLA albo zwiększają prawdopodobieństwo jej pojawienia. Do tych genów zaliczamy: NF-H, EAAT2, NAIP, SPG4, VAPB, SETX, SBZIN, VEGF, angiogenina, periferyna, dynaktyna.
Infekcja wirusowa
Niektórzy lekarze i naukowcy wysuwają hipotezę mówiącą o tym, że infekcja wirusowa może być przyczyną SLA. Wśród argumentów za podawane są przykłady wyników badań autopsyjnych, w których stwierdza się zmiany charakterystyczne dla infekcji wirusowej tzw. neuronofagii. Drugim argumentem za tą hipotezą jest obserwowane czasami u chorych występowania odczynu zapalnego, który mógłby być reakcją organizmu na obecność wirusa. Pomimo tych argumentów hipoteza ta wydaje się być raczej wątpliwa, ponieważ zarówno odczyn zapalny jak i neuronofagi są raczej wyjątkami niż regułą.
Czynniki środowiskowe (egzogenne)
© Enjoylife25 | Dreamstime.com
W próbach wyjaśnienia przyczyn SLA często pojawia się hipoteza, która główny nacisk kładzie na zatrucie metalami ciężkimi. Ma ona swoje potwierdzenie w obserwowanych objawach SLA i przypadków zatruć metalami ciężkimi np. rtęcią lub ołowiem. Pomimo tych argumentów hipoteza ta wydaje się być raczej wątpliwa, ponieważ zarówno odczyn zapalny jak i neuronofagi są raczej wyjątkami niż regułą.
Lekarze zajmujący się SLA zauważali, że na pewnych wyspach Pacyfiku w szczególności archipelagu Guam choroba ta występuje częściej niż w innych miejscach świata oraz przybiera bardzo agresywną formę i często występuje wraz z innymi tzw. neurodegeneracyjnymi chorobami jak chorobą Parkinsona czy otępieniem. Odkryto, że związkiem, który może wywołać objawy SLA jest substancja występująca w roślinach rosnących na tych wyspach - beta-N-metyloamino-I-alanina.
Zmiany starcze
Naukowcy zauważyli pewne podobieństwo między procesami zachodzącymi w mózgu osób chorych na SLA oraz mózgu osób starszych. Chodzi tu głównie o stwierdzenie istnienia podobnych mechanizmów takich jak: upośledzonego usuwania wolnych rodników, niepożądanych produktów metabolizmu lub nieprawidłowych białek oraz zaburzony proces ą się naprawy DNA, który prowadzi do jego nieodwracalnych zmian. Jeśli uszkodzenia DNA nie mogą być naprawione są jedną z ważniejszych przyczyn uruchomienia pewnego procesu zwanego apoptozą, czyli naturalnego procesu niszczenia komórki przez siebie samą w momencie, gdy "uzna" ona, że jest niepotrzebna albo wręcz nieszkodliwa, co w skrócie można nazwać komórkowym samobójstwem.
Mechanizmy SLA
Tak jak wspomniano wcześniej po omówieniu prawdopodobnych przyczyn SLA zajmiemy się krótkim omówieniem podejrzewanych mechanizmów patologicznych kryjących się za tą chorobą tzn. postaramy się odpowiedzieć na pytanie, co dokładnie na poziomie komórkowo-tkankowym dzieje się w ciele chorego na SLA. Możemy wyróżnić następujące mechanizmy: stres oksydacyjny, odczyn zapalny i mechanizmy immunologiczne, mechanizmy ekscytotoksyczne, apoptoza, uszkodzenie mitochondriów, patologie białek, niedobór czynników troficznych, zaburzenie transportu aksonalnego oraz zaburzenia funkcji cytoszkieletu.
Stres oksydacyjny
© Taden | Dreamstime.com
Z życia codziennego wiemy, że aktywne formy tlenu mogą mieć dużą siłę niszczącą; to właśnie je wykorzystuje się do zmiany koloru włosów na blond oraz do dezynfekcji wodą utlenioną gdzie niszczą one szkodliwe bakterie. "Siła" aktywnych form tlenu polega na ich dużej reaktywności tzn., że gdy znajdą się one w jakimś środowisku bardzo łatwo i szybko łączą się z innymi substancjami zwłaszcza związkami organicznymi, z których m.in. jest złożony nasz organizm. Gdy znajdą się one w ciele człowieka w kontakcie z jego komórkami doprowadzają do ich niszczenia. Nazywamy je inaczej wolnymi rodnikami albo aktywnymi rodnikami tlenowymi, o których raczej każdy z nas słyszał w doniesieniach medialnych; powstają one między innymi w wyniku niektórych reakcji chemicznych przebiegających w naszym organizmie z udziałem pierwiastków takich jak żelazo, mangan, miedź, kobalt i mogą mieć istotny udział w procesach leżących u podłoża wielu schorzeń w tym SLA. Wolne rodniki doprowadzają do tworzenia się nieprawidłowych białek, co niszczy ich budowę a zatem pełnioną również przez nie funkcję. W części, w której omawialiśmy mutację genu SOD-1 stojącego za przypadkami rodzinnego SLA celowo nie zagłębialiśmy się w dokładną funkcję, jaką pełni enzym SOD-1 ograniczając się do lakonicznego stwierdzenia, że usuwa on toksyczne substancje. A właśnie tymi toksycznymi substancjami są aktywne rodniki tlenowe, które ten enzym usuwa z centralnego układu nerwowego, zatem gdy jest on uszkodzony wtedy wolne rodniki mają większe pole do "popisu". Dodatkowo działanie aktywnych rodników tlenowych zazębia się z innymi prawdopodobnymi mechanizmami zachodzącymi w SLA; doprowadzają one do uszkodzenia funkcji szeregu bardzo ważnych enzymów w mitochondriach, czyli drobnych strukturach znajdujących się w naszych komórkach odpowiedzialnych za wytwarzanie energii; wolne rodniki nasilają również uwalnianie kwasu glutaminowego, który może w wysokim stężeniu doprowadzić do niszczenia komórek nerwowych.
Odczyn zapalny i mechanizmy immunologiczne
Co to jest zapalenie, o którym tak często w różnych okolicznościach słyszymy? Zapalenie a dokładniej stan zapalny jest reakcją naszego ciała na działanie czynników dla niego szkodliwych takich jak bakterie i wirusy; reakcja ta może przybierać przeróżne formy np. w przeziębieniu podwyższa się temperatura naszego ciała. Tak jak w przypadku innych czynności fizjologicznych naszego ciała tak i mechanizm powstawania stanu zapalnego może być niewłaściwe i powodować przeróżne choroby np. SM (najprawdopodobniej). Do tej pory medycyna opisała wiele "objawów" zapalenia, które mogą wskazywać na jego istnienie i właśnie kilka z nich występuje u chorych na SLA. Nie zagłębiając się w szczegóły stwierdzono u badanych chorych obecność wielu substancji, które wywołują albo uczestniczą w procesie zapalnym takich jak cytokiny i COX-2.
Ludzki organizm broni się przed infekcjami także tzw. reakcją immunologiczną. Co to oznacza? Gdy w ciele człowieka pojawi się niepożądany intruz taki jak chorobotwórcza bakteria wtedy wysyłane są specjalne komórki np. limfocyty, których zadaniem jest zlikwidować "wroga". Tak samo dzieje się w przypadku, w którym organizm pozbywa się martwych albo nieprawidłowo funkcjonujących komórek. Naukowcy zastanawiają się czy za śmierć motoneuronów nie są odpowiedzialne komórki biorące udział w procesach immunologicznych.
Pomimo wielu dowodów na uczestnictwo powyżej opisanych mechanizmów w przebiegu SLA ich rola i znaczenie nie są do końca jasne. W przypadku odczynu zapalnego ciężko stwierdzić czy jest on przyczyną SLA czy jest jedynie reakcją na rozwój choroby; dodatkowo brak jest wielu "objawów" zapalnych, które mogłyby definitywnie potwierdzić, że mamy właśnie z tym od czynienia. Co do procesów immunologicznych które miałyby być rzekomo przyczynami SLA koronnym dowodem na fałszywość takiej hipotezy jest brak pozytywnego efektu leczenia immunosupresyjnego czyli hamującego reakcję immunologiczną.
Mechanizmy ekscytotoksyczne
© Eraxion | Dreamstime.com
Wbrew powszechnemu mniemaniu komórki nerwowe przekazują informacje między sobą nie tylko wykorzystując impulsy nerwowe, ale także korzystając z chemicznych przekaźników tzw. neuroprzekaźników. Jednak, gdy neurony są narażone na nadmierną i / lub przedłużoną stymulację przez neuroprzekaźniki może to doprowadzić do zniszczenia komórki nerwowej. Takie działania tych substancji określamy jako ekscytotoksyczność, która odgrywa ważną rolę w wielu schorzeniach ośrodkowego układu nerwowego takich jak padaczka czy niedokrwienie mózgu. Sugeruje się, że jeden z neuroprzekaźników kwas glutaminowy (glutaminian) może przez swoje zbyt duże stężenie powodować śmierć motoneuronów w SLA. Glutaminian jest najważniejszym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w mózgu i rdzeniu kręgowym. Aby neuroprzekaźnik taki jak glutaminian nie powodował przedłużającej się stymulacji neuronu kluczowe znaczenia ma zdolność tkanki nerwowej do sprawnego usuwania neuroprzekaźnika z okolic neuronu. Za mechanizmy uprzątania glutaminianu odpowiedzialne są astrocyty - komórki, które wraz z neuronami tworzą tkankę nerwową pełniąc funkcje wspomagające. Naukowcy odkryli niesprawność tego mechanizmu u 65% chorych na sporadyczne SLA w rejonach układu nerwowego dotkniętych przez chorobą. Brak uprzątania nadmiaru glutaminianu powoduje większe jego stężenie a to przyczynia się do śmierci komórek nerwowych.
Zatem z pozoru mogłoby się wydawać, że mamy w zasięgu ręki łatwy lek na SLA wystarczy, bowiem podać chorym leki obniżające poziom glutaminianu albo zmniejszające pobudliwość neuronów na glutaminian a obecnie znane są przecież liczne substancje, które to potrafią. Jednak w praktyce ich zastosowanie napotyka na szereg problemów - te substancje mają utrudniony dostęp z powodu istnienia dla nich naturalnej bariery pomiędzy krwią a mózgiem oraz wykazują one silne niepożądane działania uboczne, dlatego że glutamina jest neuroprzekaźnikiem, który pełni bardzo liczne i zróżnicowane funkcje stąd substancje te będą działały szkodliwie na części mózgu, których poziom glutaminy jest właściwy. Na podstawie takich mechanizmów działa jedyny dostępny dla chorych lek - rilutek (riluzole).
Apoptoza
Tak jak opisano to powyżej apoptoza jest procesem autodestrukcji komórki, który można porównać do zaprogramowanego samobójstwa. Jest to zjawisko zarówno prawidłowe dla fizjologii naszego ciała oraz zjawisko patologiczne powodujące niszczenie prawidłowych i potrzebnych organizmowi komórek. Tak jak i inne procesy fizjologiczne apoptoza ma swój szczegółowy mechanizm, który z grubsza możemy podzielić na dwa rodzaje: 1. gdy komórka dostaje sygnał do rozpoczęcia apoptozy z zewnątrz co można obrazowo określić jako samobójstwo na rozkaz albo 2. gdy wewnętrzne procesy zachodzące w samej komórce inicjują apoptozę co z kolei można określić jako wewnętrzny przymus. W pierwszym przypadku śmierć komórki uruchamiana jest poprzez aktywację, tzw. "receptorów śmierci"; najlepiej poznane z nich jest białko FAS. W drugiej sytuacji apoptoza zachodzi, gdy komórka stwierdza u siebie poważne uszkodzenia np. mitochondrium. I tutaj ponownie mamy do czynienia z nakładaniem się na siebie różnych przyczyn i prawdopodobnych mechanizmów SLA. Bowiem do uszkodzenia mitochondriów może dojść przez działanie omawianych już wolnych rodników tlenowych, ekscytotoksyczności lub infekcji wirusowej. W przypadku SLA możemy mieć do czynienia raczej z pierwszym przypadkiem, czyli sytuacją, w której jakiś zewnętrzny czynnik powoduje apoptozę.
Uszkodzenia mitochondriów
U chorych na SLA zauważono nieprawidłową tych arcyważnych dla życia komórki struktur zarówno w motoneronach jak i komórkach innych tkanek. Dodatkowo stwierdzono nieprawidłowości w ich czynnościach biochemicznych. Przypuszcza się, że te szkodliwe zmiany spowodowane są głównie stresem oksydacyjnym a jak wiemy z poprzedniego podpunktu nieprawidłowa budowa i działanie mitochondriów może prowadzić do apoptozy, czyli de facto śmierci komórki.
Patologie białek
W komórkach nerwowych w uszkodzonych rejonach ośrodkowego układu nerwowego u chorych na SLA znajdowane są tzw. agregaty białkowe. Co to takiego? Gdy z jakiś przyczyn białka będące chemicznie bardzo dużymi substancjami mają nieprawidłową strukturę i przestają pełnić swoją naturalną funkcję zaczynają odkładać się w komórkach łącząc się ze sobą w duże zbite agregaty, które mogą doprowadzić do śmierci komórki albo niewłaściwego jej działania. Agregaty białkowe tworzy również enzym SOD-1, który chemicznie jest białkiem a którego działanie omówiliśmy w części dotyczącej mechanizmów genetycznych w SLA. I jest to kolejny przykład nakładania się prawdopodobnych przyczyn i procesów mających miejsce w przebiegu SLA.
Niedobór czynników troficznych
Co to są czynniki troficzne? Jest to grupa substancji, które stymulują aktywność i metabolizm komórki oraz stanowią swoisty sygnał dla nich w rodzaju "Jesteś w porządku - nie zabiję Cię". Brak takiego sygnału może zmuszać komórki do apoptozy. Jako, że czynniki troficzne są niezbędne do życia każdej komórce hipoteza ich braku w SLA zakłada, że motoneurony giną, ponieważ z jakiś powodów zostają pozbawione oddziaływania przez te czynniki. Wykazano na modelu zwierzęcym SLA ochronne działanie dla komórek nerwowych przez czynnik troficzny: IGF-1. Obecnie trwają obiecujące badania na ludziach.
Zaburzenie transportu aksonalnego oraz zaburzenia funkcji cytoszkieletu
Obrazowo tłumacząc cytoszkielet jest analogicznym tworem do szkieletu człowieka z tym, że występuje on w komórce i poza utrzymaniem jej przestrzennego kształtu pełni jeszcze inną ważniejszą funkcję - uczestniczy w transporcie substancji w obrębie komórki. Jest to może niezbyt istotne w przypadku małych komórek, ale jest na pewno kluczowe, gdy mówimy o neuronach, które osiągają długość czasem nawet kilkudziesięciu centymetrów.
Jak widzimy na rysunku komórki nerwowe tworzą bardzo długie wypustki zwane aksonami,; pełnią one bardzo ważną rolę przekazując impulsy nerwowe co wymaga dużo energii dlatego do każdej części aksonu muszą dotrzeć odpowiednie substancje odżywcze. Ich transport wymaga prawidłowo zachowanego cytoszkieletu, który sugeruje się, iż ma niewłaściwą budowę u chorych na SLA. Dowodem na poparcie tej hipotezy są obserwowane rozdęcia wzdłuż aksonów, w których nagromadzeniu uległy części cytoszkieletu.
na podstawie:
- Dariusz Adamek, Barbara Tomik "Stwardnienie Boczne Zanikowe"; wydanie I; Kraków 2005; str. 29-44.
|
|
|
Strona główna
